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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来靶向和免疫治疗取得了显著进展，但许多患者，尤其是微卫星稳定（MSS）型的结肠癌患者，由于其肿瘤微环境（TME）呈现缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”特征，对免疫治疗反应不佳。
此前，多项观察性研究和临床试验均提示，血液中较高的维生素D（25(OH)D）水平与结直肠癌患者更好的生存期密切相关。那么提升维生素D水平，是否能助力抗肿瘤免疫呢？
近期，《癌症发现》杂志发表了达纳·法伯癌症研究所科研团队的论文，一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果表明，短期、大剂量补充维生素D3可显著改变结肠癌肿瘤微环境，扩增具有强效杀伤力的记忆型细胞毒性T细胞，并促使其在整个肿瘤（从侵袭边缘到核心区域）实现更均匀的分布，完成对免疫环境的深度激活与重塑。
研究纳入了42名即将进行手术的I-III期结肠癌患者，随机分配至干预组和安慰剂组。干预组持续7天每天补充50000IU维生素D3，随后每天补充10000IU维生素D3直至手术；对照组补充安慰剂。24名患者提供了可供对比分析的术前术后肿瘤组织样本。
分析显示，补充维生素D使干预组血浆25(OH)D水平中位数增加150%，患者未见高钙血症或泌尿系统结石等严重副作用，证明了该干预方案的安全性。此外，体重指数（BMI）较高的人群血浆25(OH)D增幅较少，而低分化肿瘤患者的血浆25(OH)D有更大增幅的趋势。
研究者意外发现，维生素D受体（VDR）在肿瘤上皮细胞中表达非常丰富，而在大剂量补充维生素D后，肿瘤细胞内的VDR表达出现下降，这可能是局部的高浓度触发了细胞的负反馈调节。
转录组学分析发现，维生素D通过VDR触发了一系列肿瘤细胞重编程，受抑制最显著的基因包括调控肠道通透性的CLDN2，参与细胞增殖和Wnt信号传导的SP5等。也就是说，通过促使CLDN2、SP5等促癌或破坏组织屏障的基因低表达，维生素D展现了其维持上皮屏障完整性、促进细胞分化以及抑制异常增殖的抑癌功能。
研究者还观察到肿瘤周围基质区域，负责招募T细胞的趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11）表达呈上升趋势。
进一步分析免疫细胞群体变化，研究者发现，大剂量维生素D显著重塑了免疫图谱。补充维生素D后，肿瘤微环境中抗肿瘤的CD3+CD8+细胞毒性T细胞显著增多（尤其是记忆亚群），而具有免疫抑制作用的CD3+CD4+FoxP3+调节性T细胞（Tregs）则显著减少。
从空间结构来看，补充维生素D后，CD8+细胞毒性T细胞不再局限于边缘，而是均匀地深入到了肿瘤中心，打破了原本的“冷肿瘤”格局。
研究证明，术前短短7-28天的高剂量维生素D补充，就足以激活针对肿瘤的强效免疫反应。这为结肠癌患者提供了一种极其安全、廉价且易于获得的术前干预手段。
有趣的是，本研究观察到左侧结肠癌天然具有更高的VDR表达趋势，这也部分解释了为何SOLARIS III期试验中，左侧结肠癌患者能从维生素D中获益更多。或许未来的试验设计也可以将肿瘤位置与VDR表达水平纳入考虑。
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参考资料：
[1]Dias Costa, A., Kim, S., Hong, S. C., Yuan, C., Qi, X., Zhang, J., … Ng, K. (2026). Impact of vitamin D on the colon cancer immune microenvironment: results of a randomized clinical trial of preoperative vitamin D supplementation in patients with stage I–III colon cancer. Cancer Discovery. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1574
本文作者丨代丝雨
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