Nature | 首份跨种族阿尔茨海默病单细胞图谱问世：分清AD的通用病理与患者个体化疾病特征|亚群|免疫性疾病|病理|神经元|细胞|阿兹海默症|阿尔茨海默

撰文|言笑

文末附小编有感

近年来，单细胞测序技术的快速发展，让阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）的研究进入了“细胞图谱时代”。越来越多的研究发现，除神经元之外，小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞等非神经元细胞同样深度参与疾病发生【1-9】。然而，长久以来， AD单细胞研究的根基，大多建立在欧洲白人人群脑组织样本之上，一个长期被忽略的问题始终存在：我们当下熟知的各类AD特征性细胞改变，究竟是疾病本身固有的核心病理信号，还是仅局限于特定族裔人群的特有表现？不同种族人群AD发病风险、遗传背景、临床症状差异显著，仅依靠单一血统样本构建的细胞图谱，很难支撑全球通用的AD发病机制解析与精准药物研发。

2026年7月15日，来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Vilas Menon团队在Nature杂志在线发表了题为Cell-type signatures of Alzheimer’s disease shared across population groups的研究论文。作者结合单核RNA测序（snRNA-seq）与染色质开放测序（snATAC-seq）技术，首次整合分析三大族裔（拉丁裔、白人、非裔美国人）脑组织样本，搭建跨种族AD单细胞多组学图谱，在三类人群中找到了共有的疾病相关细胞亚群；同时发现星形胶质、少突胶质细胞存在传统聚类无法识别的疾病相关连续表达模块，并依据分子特征将AD患者分为六种独立亚型，该分型不依赖传统病理指标。本研究明确了跨种族通用的AD致病细胞与基因程序，兼顾疾病共性与个体异质性，为AD精准医疗开辟了全新研究范式。

这项研究搭建了当前覆盖人群最全面的AD单细胞数据库，研究团队收集了167例长期随访的人脑尸检样本，涵盖白人、非裔美国人、拉丁裔三大群体，选取背外侧前额叶皮层、颞上回、尾状核前部三个具有差异化病理特征的脑区开展snRNA-seq和snATAC-seq双组学检测，最终捕获近190万个高质量细胞核（图1）。三个脑区分别对应高级认知损伤、Tau蛋白早期侵袭皮层、皮层外脑区病理变化三类疾病进程，双组学同步检测既能明确病变基因表达改变，又能追溯调控基因表达的上游染色质调控网络。更严谨的是研究并未简单混合所有样本统一分析，而是先在三类人群中独立筛选AD相关细胞变化，再整合分析锁定跨种族稳定出现的信号，从统计层面剔除单一人群偶发的细胞特征，保证最终筛选出的细胞标记具备疾病普适性。

图1. 实验和分析流程概述

在跨种族通用核心病理特征的挖掘中，GPNMB阳性（GPNMB+）疾病相关小胶质细胞是全研究最稳定、最具代表性的AD通用细胞标志物。无论哪一族裔患者，这类小胶质细胞都会随疾病进展持续累积，细胞丰度与认知衰退速度、Tau病理负荷、Braak分期高度正相关，且在两处皮层脑区中趋势完全统一。该类细胞高表达脂质代谢、细胞迁移、血管重塑相关基因，并非单纯炎症激活，而是一种全方位活化的疾病特异性小胶质状态。除小胶质细胞外，研究同时验证两类跨人群稳定受损的神经元亚群：SST阳性（SST+）抑制性神经元与浅层谷氨酸能神经元，二者在所有种族AD患者中均优先发生丢失；而星形胶质细胞、少突胶质细胞的病变则呈现明显脑区特异性，尾状核、前额叶、颞上回内不同亚型星形胶质细胞或增殖、或损耗，各自形成专属的疾病响应模式，证明AD脑部病变并非全脑同步发生，不同脑区会依托自身功能启动差异化细胞应答。

区别于过往绝大多数单细胞研究仅依靠离散细胞分群解析病变，研究团队引入scHPF（Single-cell Hierarchical Poisson Factorization, scHPF）算法聚焦细胞连续功能状态，实现分析维度的关键突破。传统聚类只会将细胞划分为固定独立亚群，忽略胶质细胞在疾病刺激下渐进、连续的转录重塑过程，同一种细胞可同时激活多条疾病相关通路，单纯分群会抹平大量关键病变信号。而scHPF因子分析不再局限定义 “细胞类型”，而是量化细胞内部同步变化的基因功能模块，每个细胞可同时承载多种活跃程度不同的功能程序，简单来说，传统聚类回答 “这是什么细胞”，因子分析则回答 “这个细胞正在发生怎样的功能改变”，依靠这套全新分析思路，研究挖掘出大量此前被传统方法掩盖的疾病机制。

少突胶质细胞是连续状态分析中最大的突破点，在传统聚类分析中几乎无明显病变信号的少突胶质细胞，通过因子分析显现出多条与AD病理强相关的表达程序。以SLC5A3为核心标记的4号功能因子（Oligodendrocyte factor 4 (high expression of SLC5A3)）随Aβ斑块、Tau缠结加重持续上调，富集脂质代谢、应激、免疫相关通路；而以LAMA2、RABGEF1为代表的另外两套功能程序（Oligodendrocyte factor 3 (high expression of LAMA2) and factor 5 (high expression of RABGEF1)）则持续下调，对应轴突支撑、神经网络稳态维持功能受损。这一发现重塑了学界认知，证明少突胶质细胞不只是髓鞘合成载体，更是大脑稳态核心守护者，其功能失衡是推动AD进展的关键环节。星形胶质细胞的研究同样刷新传统认知，过往研究仅简单区分静息与反应性星形胶质细胞，而该研究识别出多条跨细胞亚群的功能模块，其中以谷氨酸转运蛋白SLC1A2为核心的6号功能因子（Astrocyte factor 6 (high expression of SLC1A2)）在AD皮层中显著下调，意味着星形胶质细胞不只是单纯炎症活化，更丢失了清除突触间隙谷氨酸、维持神经元兴奋稳态的核心能力，直接关联兴奋毒性这一经典AD损伤通路，为解释神经元持续受损提供了全新细胞层面依据。

为探明各类病变细胞状态背后的调控机制，作者依据snATAC-seq数据开展转录因子溯源，弥补单一组学只能观测基因表达、无法解释调控机制的缺陷。团队通过染色质开放区域基序富集分析，筛选出一系列驱动细胞病变的候选转录因子：EGR1参与调控GPNMB+小胶质细胞生成，HSF1/HSF2介导尾状核SERPINH1+星形胶质细胞激活，PATZ1与ELF5调控WIF1+星形胶质细胞丢失，而SREBF1作为脂质代谢核心调控因子，在神经元、星形胶质、少突胶质细胞的多条疾病通路中均发挥作用，印证脂质代谢紊乱是贯穿全脑各类细胞的通用AD病理机制。需要注意的是，这批转录因子仅为基于组学数据的推测结果，仍需后续基因编辑、蛋白互作等功能实验验证，但为后续机制研究提供了清晰的靶点。

为解决单细胞测序解离组织后丢失空间位置信息的固有缺陷，团队借助Xenium空间原位杂交平台（Xenium multiplexed in situ hybridization (ISH) platform）对33例前额叶脑组织切片开展验证，设计259个特征基因标记原位定位各类病变细胞，所有跨种族核心细胞特征均在空间层面得到复现：GPNMB+小胶质细胞占比随认知衰退同步升高，WIF1+星形胶质细胞、浅层兴奋性神经元随病理分期逐步丢失，少突胶质细胞功能改变趋势与单细胞测序结果完全匹配。同时团队将数据集与已发表的大型AD单细胞队列交叉比对，GPNMB+小胶质细胞、神经元选择性易损等核心结论均具备高度可重复性，多重平台、多队列的联合验证，大幅提升了整套细胞图谱与病变规律的可信度。

该研究的核心成果是基于患者细胞分子印记划分出六种AD分子亚型。过往临床仅依靠Aβ、Tau病理负荷、Braak分期、APOE基因型区分AD患者，默认所有患者遵循同一条疾病进展轨迹，但临床中普遍存在病理程度相近、认知衰退速度、症状表现、药物应答天差地别的现象。研究者转换分析视角，不再以细胞为单位，而是为每一位患者构建专属细胞组成印记，整合各类胶质、神经元的病变功能程序丰度开展无监督聚类，最终稳定划分出六种AD分子亚型，且六种亚型之间整体Aβ、Tau病理负荷无显著差异，证明患者间的疾病差异不在于病理蛋白沉积多少，而在于大脑启动了完全不同的细胞应答网络。

六种亚型各自拥有独特的主导病变通路，特征区分十分鲜明：Group 4以吞噬型小胶质细胞程序为主，大脑持续激活溶酶体、免疫清除通路，全力降解病理性蛋白；Group 5富集CD44+星形胶质细胞，以细胞外基质重塑、脑组织纤维化修复反应为核心；Group 6则激活特殊星形胶质细胞代谢程序，富集Tau聚集、磷脂转运相关基因，且该亚型中非裔美国人样本占比偏高，提示不同族裔存在亚型富集倾向，有待更大规模多族裔队列进一步验证。这套分子分型体系彻底改变AD分层思路，未来临床不再仅依靠传统生物标志物划分患者，而是依据大脑主导病变细胞网络分为：小胶质免疫主导型、星形胶质纤维化型、少突胶质脂质代谢失调型等类别，实现治疗方案的个体化匹配，例如抗炎药物仅适用于免疫激活亚型，脂质调控疗法则针对少突胶质细胞病变亚型，为AD临床试验患者分层提供全新标准。

综上所述，该研究首先搭建覆盖多人群、多脑区、双组学的大规模单细胞图谱，搭建基础研究工具；随后筛选跨越种族稳定存在的通用细胞病理特征，回答AD共有核心机制；再跳出传统细胞分群，利用连续状态因子分析挖掘被掩盖的胶质细胞病变程序；结合染色质开放数据追溯驱动病变的上游转录调控网络；最后聚焦临床异质性，依靠患者细胞印记建立六种分子亚型，完整实现从图谱构建、机制挖掘到临床转化的全链条探索。相较于过往AD单细胞研究，这项工作的创新可以归纳为三大核心维度：（1）研究人群维度的突破，首次系统性纳入多血统样本，厘清通用细胞标记与族群特有病变信号，解决过往图谱普适性不足的缺点，为全球统一AD标准细胞图谱奠基；（2）分析理念的革新，研究重心从离散 “细胞类型” 转向动态 “细胞功能状态”，开辟单细胞疾病研究全新分析思路，或将成为未来神经退行性疾病研究通用范式；（3）临床分型框架的革新，跳出传统病理、基因分层逻辑，以脑内细胞网络重塑模式划分AD分子亚型，搭建适配精准医疗的全新疾病分类体系。

当然这项研究仍存在一定的局限性：（1）整体以描述性组学分析为主，缺少体内外功能实验验证细胞病变的因果关系，仅能描绘病变图景，无法解释各类细胞状态形成的上游诱因与细胞间相互作用；（2）snATAC测序深度有限，仅能辅助分析调控网络，无法独立完成精细细胞分群，筛选出的转录因子仅为候选靶点，仍需CUT&Tag、CRISPR敲除等实验佐证；（3）样本人群覆盖仍存在短板，缺少东亚人群脑组织数据，而东亚人群APOE风险基因效应、免疫遗传背景存在特异性，想要构建真正全球通用AD图谱，还需整合中日韩等亚洲脑库资源；（4）六种分子亚型仅基于横断面尸检样本划分，缺乏前瞻性队列验证，暂时无法依靠脑脊液、影像等无创生物标志物实现活体分型，距离落地临床分层治疗仍有较长距离。

小编有感：

放在整个AD单细胞研究发展脉络中审视，这项研究具备里程碑式的范式升级意义。2019年Li-Huei Tsai团队首次发布AD单细胞图谱，正式开启AD单细胞时代【1】；2021年Vivek Swarup团队首次联合snRNA + snATAC解析AD调控网络，奠定多组学分析框架【2】；2024年Ed S. Lein团队的SEA-AD研究建立人脑多模态AD cell Atlas，统一各类脑细胞病变分类体系【9】；而2026年的这项研究首次建立跨种族Population Atlas，提出“Shared Signature + Molecular Subtype” 双层研究框架。如果说SEA-AD为AD绘制了完整的脑细胞病变地图，那么本次跨种族图谱则标注出地图里不分人群的共性病灶，以及每位患者独有的病变发展路径，推动AD单细胞研究从单一细胞图谱，走向覆盖人群多样性的群体图谱，最终迈向服务个体化治疗的精准图谱。纵观近二十年AD研究范式变迁，学界重心先后经历Aβ级联假说、Tau病理、神经免疫小胶质细胞三大阶段，而这项研究标志着领域正式迈入“脑细胞网络时代”。以往研究习惯于单一风险基因、单一病理蛋白的线性探索，如今研究视角转向全脑多种细胞协同构成的动态生态系统，未来AD研究不再局限于单一致病因子，而是聚焦风险基因如何诱导特定细胞功能程序、不同细胞网络如何决定患者预后与药物应答。这套 “共性病理统一疾病本质、分子亚型解释个体差异” 的全新框架，不仅补齐了过往AD细胞图谱人群多样性缺失的短板，更为全球AD精准诊断、分层临床试验、个体化靶向治疗指明了未来数年核心发展方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10793-0

制版人：十一

参考文献

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6. Mathys, H. et al. Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology.Cell186, 4365-4385 (2023).

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8. Green, G. S. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease.Nature633, 634-645 (2024).

9. Gabitto, M. I. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease.Nat. Neurosci.27, 2366-2383 (2024).

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（*排名不分先后）