嗜酸性粒细胞 作为一类重要的先天免疫细胞 ，参与寄生虫感染防御、组织稳态维持以及多种炎症相关疾病过程【1】。近年来，嗜酸性粒细胞谱系决定及早期分化中的关键调控因子已被逐步解析，但其终末成熟阶段的分子调控机制仍不 明确【1】。视黄酸作为重要 营养 信号分子， 参与 造血 多谱系（包括 嗜酸性粒细胞 系）发育与 功能调控 ，但细胞外源营养 信号如何 与细胞内源的 转录调控 网络共同协调 嗜酸性粒 细胞发育仍未阐明 。
华南理工大学医学院张译月团队 长期聚焦粒细胞发育，解析其谱系发育中的转录因子网络的作用及机制，如发现 cMyb 与 Cebp1 协同 促进中性粒细胞成熟【2】、 Cebp1-Cebp β 轴调控嗜酸性粒细胞谱系命运及分化【3】。近日 ， 该团队 在 Cell Reports 杂志发 表 了 题为 ID2 Unlocks retinoic acid signaling to promote eosinophil maturation by antagonizing TCF3 的研究论文。该研究结合斑马鱼及小鼠模型，揭示了ID2通过拮抗TCF3，解除后者对Rarg（ 编码视黄酸受体γ ）的转录抑制，从而加强视黄酸信号并促进嗜酸性粒细胞成熟的新机制。
为明确 此前 ID2 在嗜酸性粒细胞发育中的 争议 作用【4,5】，研究团队分析发现 ID2 在人和小鼠中都是在成熟嗜酸性粒细胞系中相对高表达，因此 构建了嗜酸性粒细胞特异性 的 Id2 条件敲除 小 鼠（ Epx cre Id2 fl/ fl ） 。 发现 ID2 缺失导致小鼠骨髓、外周血及结肠组织中嗜酸性粒细胞数量显著减少，并主要影响成熟嗜酸性粒细胞群体 ； 进一步研究表明 ID2 缺失导致成熟嗜酸性粒细胞凋亡增加，提示 ID2 通过抑制嗜酸性粒细胞凋亡而促进其在骨髓中的成熟。
接 着 为 了解析 ID2 调控嗜酸性粒细胞成熟的分子机制，研究人员对 缺失 Id2 的 嗜酸性粒细胞进行了 转录组 分析，并结合 ID2 染色质富集信息 （数据来源于 ChIP -Atlas 数据库） 及成熟嗜酸性粒细胞表达特征进行筛选，发现 Rarg 是 潜在的一个 关键靶基因。实验显示 Id2 缺失 会 导致 Rarg 表达下降，而激活 视黄酸受体 γ 能够部分 拯救 嗜酸性粒细胞成熟缺陷，证明 ID2 通过维持 视黄酸 信号输出促进嗜酸性粒细胞成熟。
ID2 并非一个经典的转录因子，它必须与其他转录因子相结合而发挥其功能，因此仍需找到 ID2 与 Rarg 之间的桥梁。为此 ，研究团队利用 了 斑马鱼模型 可快速进行基因编辑的优势， 开展 进一步的在体 研究。 首先，研究团队发现 斑马鱼 id2a 突变 也能 导致斑马鱼嗜酸性粒细胞数量减少 ，而其他造血谱系相对正常。 同时 该突变体 伴随细胞凋亡增加 ，且 过表达人源 ID2 也能拯救突变体表型 ，证明 ID2 促进嗜酸性粒细胞发育 的作用 在脊椎动物中具有保守性 。 进而 筛选了 ID2 的靶蛋白，发现 TCF3 能够结合 Rarg 调控区域并抑制其转录，而 ID2 通过与 TCF3 发生功能拮抗，解除 TCF3 介 导的转录抑制，从而维持 Rarg 表达和 视黄酸 信号活性 。最终通过斑马鱼模型的表型对比，明确了 Id2a 、 Tcf3 及 Rarga 之间的作用关系，阐明了 ID2-TCF3-RARγ 调控轴 对嗜酸性粒细胞 发育的影响。
综上， 此 研究发现 ID2 通过 直接结合 TCF3 ，解除其 对 Rarg 的转录抑制，维持 视黄酸受体 γ 介 导的 视黄酸 信号 通路 ，从而促进成熟嗜酸性粒细胞存活 及 成熟 。 从而 揭示了 ID2-TCF3-RARγ 调控轴在嗜酸性粒细胞成熟过程中的作用，建立了 “ 转录因子调控 — 营养信号响应 — 细胞 发育与存活 ” 的 关联 。
图 . 本研究主要内容示意图
华南理工大学 医学院的黄宇冰、文豪、李静 为该论文的共同第一作者，华南理工大学 医学院的 张译月教授 和 李高飞 助理教授 为该论文的共同通讯作者 。 诚挚感谢 美国匹兹堡大学医学院 Donghun Shin 教授 分享斑马鱼 Id2a 突变体 、 清华大学生命科学学院 的 王建斌 教 授 分享少量细胞建库方法、及 华南理工大学医学院师生 对 本研究提供的 支持 与 帮助 。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117789
制版人：十一
参考文献
[1] Gigon et al ., Eosinophils from A to Z. Allergy, 2023 Jul ;78 (7):1810-1846.
[2] Jin et al ., c- Myb acts in parallel and cooperatively with Cebp1 to regulate neutrophil maturation in zebrafish.Blood, 2016 Jul 21 ;128 (3):415-26.
[3] Li et al ., Cebp1 and Cebp β transcriptional axis controls eos inophilopoiesis in zebrafish.NatCommun, 2024 Jan 27 ;15 (1):811.
[4] Buitenhuis et al ., Differential regulation of granulopoiesis by the basic helix-loop-helix transcriptional inhibitors Id1 and Id2.Blood, 2005 Jun 1 ;105 (11):4272-81.
[5] Ko et al . , Suppr ession of E-protein activity interferes with the development of BCR-ABL-mediated myeloproliferative disease.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2008 Sep 2 ;105 (35):12967-72.
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