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在面对诸如1型糖尿病（T1D）等自身免疫性疾病或慢性病毒感染时，我们的免疫系统长期暴露在持续的抗原刺激下。在这种情况下，长期的免疫反应由干细胞样T细胞（TSC）维持。
TSC是目前免疫学中最“核心”的长寿T细胞亚群之一，以极强的自我更新能力、长期存活能力和多向分化潜能著称，被认为是在自身免疫和慢性感染等慢性疾病中维持免疫反应的“源头母本”。
一直以来，科学家们将转录因子TCF1作为T细胞干性的关键标志，并以此来区分祖细胞和终末分化细胞。但近年来的研究逐渐发现，TCF1高表达（TCF1hi）的T细胞群体实际上是高度异质的，单纯依靠TCF1并不能精准锁定真正具有自我更新能力的干细胞池。
近期，《细胞》杂志发表了来自纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSKCC）和威尔康奈尔医学院科研团队的论文，研究者们颠覆了过去单纯以TCF1作为T细胞干性唯一标志的认知，首次揭示了转录因子LEF1及其相关的微环境因子才是真正定义和维持T细胞持久性和自我更新能力的调控者。
研究者首先利用经典的1型糖尿病模式小鼠，NOD小鼠模型，对其胰腺淋巴结中的致病性CD8+T细胞进行了单细胞RNA测序。分析结果显示，TCF1hi群体内部只有一部分表达LEF1。
细胞转移实验显示，只有LEF1+TCF1hiT细胞（即TSC）具备持续自我更新能力，并引发小鼠糖尿病。使用CRISPR敲除TSC的Lef1，会导致TSC大幅度减少，小鼠糖尿病发病显著延迟；同时敲除Lef1和Tcf7则会导致T细胞完全无法维持，小鼠不会诱发糖尿病。
研究者确立了全新的T细胞分化轨迹，TSC（LEF1+TCF1hi）→T祖细胞（TPRO，LEF1-TCF1hi）→终末分化T细胞（TDIFF，TCF1lo）。研究者发现，从TSC向TPRO分化时，细胞染色质发生了剧烈重塑，有1150个区域存在可及性差异；但从TPRO向TDIFF分化时，却几乎没有表观遗传变化（仅28个差异区域）。
这表明T细胞的干性丢失在分化的极早期就已经决定。
这一过程不仅存在于自身免疫性疾病中。研究者在慢性病毒感染模型中重复了实验，发现在应对慢性病毒造成的免疫耗竭时，病毒特异性CD8+T细胞同样遵循了完全一致的LEF1+TSC→LEF1-TPRO核心分化轨迹。这证明了LEF1驱动的干性维持是跨越不同慢性疾病类型的普遍生物学法则。
机制分析发现，LEF1可在染色质层面调控靶基因，尤其是高度富集并激活了WNT/β-catenin信号通路和Notch信号通路来维持自身的未分化状态。
此外，细胞的干性和分化也受到空间定位和迁移信号的调控。研究发现，当TSC向TPRO分化时，会上调表达整合素α4（Integrin α4/ITGA4）。当研究人员使用抗体阻断或CRISPR敲除ITGA4这一关键的迁移分子时，成功阻断了TPRO向TDIFF的演变，从而阻止了1型糖尿病的发生。
研究者指出，这项研究为自身免疫性疾病提供了全新的干预视点，未来药物开发可以跳出抑制炎症的框架，通过干扰致病性T细胞的“干细胞微环境”来实现长期缓解疾病。
面对肿瘤和慢性感染导致的T细胞耗竭，重新激活LEF1为核心的干性通路也是延长免疫治疗持久性和有效性的潜在思路。
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参考资料：
[1]Miakicheva S, Hawley KM, Zumbo P, et al. LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases. Cell. 2026;189:1-17. doi:10.1016/j.cell.2026.06.022
本文作者丨代丝雨
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