Nat Commun | 刘志平/王娇娇/徐索文/贺柯合作揭示SLC1A5介导的谷氨酰胺代谢-表观遗传轴在主动脉瘤和夹层中的保护作用|主动脉瘤|刘志平|徐索文|王娇娇|细胞|蛋白|血管|谷氨酰胺|贺柯

主动脉瘤和主动脉夹层（ Aortic aneurysm and dissection,AAD）是心血管领域公认的 “ 隐形杀手 ” ，其病情进展迅猛、发病隐匿且致死率极高。现有的研究表明：血管平滑肌细胞（VSMC）稳态失衡是 AAD 发生发展的关键因素。在病理状态下，原本维持血管舒缩功能和力学强度的 VSMC 会发生剧烈的表型重塑，由生理性的 “ 收缩型 ” 向病理性的 “ 合成 / 炎症型 ” 转变。这种表型转换不仅削弱了主动脉壁的结构完整性与弹性，还通过分泌大量促炎因子和基质金属蛋白酶，加速中膜弹力纤维的降解与基质流失，最终导致血管壁在血流冲击下薄弱甚至破裂。尽管临床上已尝试通过控制血压或使用血管紧张素 II （ Ang II ）受体拮抗剂来延缓病程，但由于驱动 VSMC 稳态失衡的核心分子机制尚未完全阐明，目前仍缺乏能够从根本上阻断 AAD 发生的靶向干预药物。

近年来，代谢重塑被发现是决定细胞表观遗传景观和功能转变的核心驱动力。在复杂的血管微环境中， VSMC 必须精准感应代谢波动信号，并将其转化为特定的表观遗传指令，以维持其收缩表型并抑制过度炎症。谷氨酰胺作为细胞内仅次于葡萄糖的重要 “ 燃料 ” 和碳氮源，其代谢流向在血管壁稳态维持中的角色日益受到关注。然而， VSMC 如何感知谷氨酰胺的代谢变化，这种代谢信号又是如何通过 “ 代谢 - 表观遗传 ” 轴与胞内关键信号通路相互耦联，进而决定血管疾病的命运？这些问题构成了当前血管生物学领域亟待攻克的科学难题。

2026 年 4 月 15 日，暨南大学药学院刘志平团队联合广东药科大学王娇娇团队、中国科学技术大学徐索文团队以及暨南大学附属第一医院贺轲团队在 Nature Communications 杂志上发表题为 SLC1A5 prevents aortic aneurysm and dissection by glutaminolytic -epigenetic orchestration of vascular smooth muscle cell homeostasis 的研究论文，为这一难题提供了创新的解答。该研究揭示了谷氨酰胺转运蛋白 SLC1A5 在调节 VSMC 稳态及抑制 AAD 形成中的关键保护作用，鉴定出 “ SLC1A5- 谷氨酰胺代谢 - 乙酰辅酶 A ”代谢轴介导的“ 组蛋白 H 3K9/27 乙酰化 - VSMC 收缩基因转录” 及 “非组蛋白 STAT3 乙酰化 - 线粒体转运 - 炎症基因转录抑制” 这两条互为补充的代谢 - 表观信号联动通路，并首次提出靶向 SLC1A5 介导的谷氨酰胺代谢 - 表观遗传轴作为防治 A AD 的创新治疗策略。

研究团队首先通过临床样本代谢组学 / 转录组学分析和单细胞测序（ scRNA -seq ）数据挖掘发现，发现 AAD 患者及小鼠血浆中谷氨酰胺含量显著降低， AAD 主动脉中谷氨酰胺代谢相关基因的表达普遍下调，其中介导谷氨酰胺摄取的关键蛋白 SLC1A5 （又称 ASCT2 ）的下调尤为显著，且为正常主动脉中表达丰度最高的谷氨酰胺转运体。利用 scRNA -seq 与免疫荧光共定位技术进一步发现 SLC1A5 特异性高表达于 VSMC 。为了探究 VSMC 中 SLC1A5 的生理功能，研究人员利用 Cre- LoxP 系统构建了 V SMC 特异性 SLC1A5 敲除小鼠（ Slc1a5 f/f ; Myh11-Cre ）。实验结果显示，在 A AV-PCSK9/Ang II 和 BAPN/Ang II 诱导的两种不同的 A AD 小鼠模型中， VSMC 中 SLC1A5 的缺失会极大程度地加剧主动脉破裂发生率、弹性纤维断裂以及血管壁炎症浸润。通过代谢流分析，研究团队证实了 SLC1A5 缺失会直接导致 VSMC 内谷氨酰胺池萎缩，进而引发一系列级联式的代谢重塑：不仅降低了 TCA 循环的通量，更关键的是阻断了下游关键信号分子的表观遗传修饰，这为后续深挖其下游分子机制奠定了坚实基础。

在机制层面，该研究深入解析了 SLC1A5 如何通过代谢产物调控表观遗传景观。研究发现， SLC1A5 介导的谷氨酰胺摄取是 VSMC 产生乙酰辅酶 A （ acetyl-CoA ）的主要来源之一。当 SLC1A5 丰度降低时，细胞内 acetyl-CoA 水平显著下降，导致组蛋白乙酰转移酶的底物匮乏。通过 CUT&Tag 测序技术，研究团队精确绘制了组蛋白 H3K9 ac 在 VSMC 基因组上的分布图谱；同时利用 Ch IP - q PCR 技术验证 H3K9 ac 和 H3K27 ac 与 VSMC 收缩基因 D NA 启动子区域的相互作用。具体而言，收缩蛋白相关基因（如 Acta2 、 Cn n1 、 T agln 等）启动子区域的组蛋白 H3K9 和 H3K27 乙酰化水平发生特异性降低。这种 “ 代谢 - 表观遗传 ” 轴的失衡直接导致了收缩蛋白表达的下调，使 VSMC 丧失了维持血管张力的基本功能，从而诱导其向不稳定的表型转变。这一发现强调了谷氨酰胺代谢不仅仅是能量供应，更是通过调控表观遗传修饰来“锁定”平滑肌细胞分化状态的核心力量。

除了对基因转录的全局调节，研究团队还揭示了一个精密而新颖的蛋白定位动态平衡机制，即 SLC1A5 如何通过调控信号蛋白的乙酰化修饰来精准压制血管炎症。在生理状态下，充足的谷氨酰胺代谢能够通过维持乙酰辅酶 A 池来保障转录因子 STAT3 的乙酰化修饰。乙酰化的 STAT3 竞争性地抑制了其磷酸化修饰并展现出更强的线粒体定位倾向，通过与线粒体谷氨酰胺酶（ GLS1 ）相互作用滞留于线粒体中，这不仅有助于维持线粒体的氧化磷酸化功能，更重要的是，它有效地限制了 STAT3 向细胞核内的转移。然而，在 SLC1A5 缺失的情况下， STAT3 因缺乏乙酰化修饰而大量从线粒体 “ 脱落 ” ，并发生磷酸化修饰及入核易位。进入细胞核后的 STAT3 作为关键转录因子，激活了包括 IL-6 、 TNF - α 、 V CAM-1 在内的多种促炎因子的爆发式转录。这种通过代谢产物控制信号蛋白在不同细胞器间 “ 定点分配 ” 的策略，为理解血管炎症的代谢起源提供了全新的物理空间视角。

综上所述，该研究不仅确立了 SLC1A5 作为主动脉稳态守护者的重要地位，还描绘了一张复杂的 “ 代谢 - 表观 - 信号 ” 交叉网络图。 SLC1A 5 介导的乙酰辅酶 A 一方面通过促进组蛋白 H 3K9/27 乙酰化以维持 V SMC 收缩表型，另一方面通过调控非组蛋 STAT3 乙酰化影响其亚细胞分布以抑制炎症爆发。这种双重调控机制的发现，不仅深化了对大血管疾病发病机制的认知，也暗示了针对 SLC1A5 及其下游通路进行药理学干预可能是防治 A AD 的潜在途径。特别是研究中提到的通过 SLC1A5 过表达或补充代谢前体缓解病情的尝试，为未来临床转化提供了重要的实验依据，预示着基于谷氨酰胺代谢修复的疗法有望成为 AAD 以及其它血管疾病防治的新曙光。

暨南大学药学院 / 生物活性分子与成药性全国重点实验室刘志平教授、广东药科大学药学院王娇娇副研究员、中国科学技术大学附属第一医院徐索文研究员以及暨南大学附属第一医院贺轲主任为本文的共同通讯作者。刘志平课题组杨萍莲博士、高哲昌硕士和叶伟乐博士为共同第一作者。该研究得到了中山大学李卓明教授团队以及苏黎世大学医院 Jaroslav Pelisek 教授等的支持与帮助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71856-4

制版人：十一

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（*排名不分先后）