天然免疫系统是人体的第一道防线，其中Toll样受体（TLR）信号通路在识别病原体和激活免疫反应中发挥核心作用。近日，浙江大学周青/俞晓敏团队在国际权威期刊《自然·通讯》上发表了一项突破性研究，首次系统揭示了一种由IRAK2基因纯合功能缺失变异导致的免疫失调疾病，并命名为DIRAK2。该研究发现，IRAK2缺陷不仅削弱了NF-κB信号通路，还意外地增强了I型干扰素反应，从而引发包括免疫缺陷、自身免疫和自身炎症在内的复杂临床表现。
研究团队通过对12名来自中国11个无血缘关系家庭的患者进行全外显子组和全基因组测序，发现所有患者均携带相同的IRAK2基因拷贝数变异：第2号外显子缺失（IRAK2-Δex2）。该变异导致IRAK2蛋白无法与IRAK4有效结合，破坏了Myddosome复合体的正常组装，进而阻碍下游NF-κB和MAPK信号通路的激活。功能实验的结果显示，患者外周血单核细胞在LPS或R848刺激下，IL-1β、IL-6和IL-10等炎症因子的产生显著下降，且在单核细胞和树突状细胞中尤为明显。
研究发现，患者的I型干扰素信号异常升高，血清中IFN-β水平显著高于健康对照，磷酸化IRF3水平也明显增强。这一现象在Irak2基因敲入小鼠模型和IRAK2敲除的THP-1细胞中也得到了验证。机制研究表明这种干扰素信号的增强可能与TRIF-TBK1/IKKε通路的代偿性激活有关，而NF-κB通路的削弱则减少了IL-10和A20等负调控因子的表达，进一步放大了干扰素反应。
从临床表现来看，有12名患者的症状极具异质性。其中两名患者主要表现为反复肺部感染，被诊断为原发性免疫缺陷；另外四名患者患有系统性红斑狼疮并伴有狼疮性肾炎；还有患者主要表现为消化道溃疡、关节炎或自身免疫性脑炎。
研究团队随后构建了Irak2Δex2/Δex2小鼠模型。结果显示，该小鼠在LPS诱导的内毒素休克模型中表现出更高的存活率，血清中TNF、IL-6等促炎因子显著降低，肝脏损伤也明显减轻。然而，在大肠杆菌感染模型中，突变小鼠的细菌清除能力显著下降，表明IRAK2功能缺失在减轻免疫病理的同时，也增加了感染风险。
在治疗探索方面，研究团队发现，JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）可显著降低患者来源细胞中I型干扰素相关基因的表达，提示JAK-STAT信号通路可能是DIRAK2患者中自身免疫表型的潜在干预靶点。
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