作者：闵
最近这周，肿瘤NGS行业内重磅新闻频出。前有早筛龙头折戟沉沙，面临投资人的集体诉讼；后有MRD拿下“第一证”，并进入指南推荐，指导治疗决策。MRD在近两年内可谓肿瘤NGS行业最受关注的新方向，各类大大小小的临床试验层出不穷。如今又弄出个大新闻，我觉得有必要写篇文章聊一聊。
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MRD第一证+指南推荐，
故事是怎样的？
Natera公司是一家成立于2004年的基因检测平台企业，于2015年在纳斯达克上市。公司的核心业务聚焦于女性健康、肿瘤学和器官健康三大领域，拥有三条主要产品线——NIPT产前筛查（产品名Panorama®）、肿瘤微小残留病灶监测（产品名Signatera®）以及器官移植排斥风险评估。今天我们要聊的，就是其肿瘤微小残留病灶监测产品Signatera®。
今年5月16日，Signatera®被FDA批准作为伴随诊断方法，用于指导肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者术后接受阿替利珠单抗辅助治疗。
这一批准基于一项名为IMvigor001的大型前瞻性、国际多中心、随机对照III期临床研究。NCCN膀胱癌指南在今年第二次更新时，同样基于该研究，新增了一项推荐，用于肌层浸润性膀胱癌患者膀胱切除术后的风险分层和辅助免疫治疗决策。
指南新增的具体内容为：
- 未接受过顺铂新辅助化疗且pT3、pT4a或pN+的肌层浸润性膀胱癌患者，若一年内MRD阳性，可接受阿替利珠单抗辅助治疗以降低复发风险；
- 接受过顺铂新辅助化疗且ypT2-ypT4a或ypN+的肌层浸润性膀胱癌患者，若一年内MRD阳性，可接受阿替利珠单抗辅助治疗以降低复发风险。
指南的推荐显然有限制条件，并且不止于此，还要求必须是FDA批准的、个体化定制的、tumor-informed（之前曾有文章简述过这两种MRD策略，《MRD在抗癌治疗中的实际应用思考与局限性》）的多重检测PCR-NGS检测。
这也体现了指南的严谨以及对MRD产品的严格管控——毕竟在2025版的膀胱癌指南中，对ctDNA/MRD的定位仍是“缺乏足够临床指导数据”，到了今年有了FDA批准，指南才得以跟进。
至此，一个获官方批准、得指南背书的MRD产品故事，似乎已经讲成了。但还有哪些值得讨论的地方呢？
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光鲜的背后，
还有需要了解的事情
看完前半部分，大家可能会形成一个印象：“符合条件的肌层浸润性膀胱癌患者，得先做一个MRD检测，如果阳性，就要接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的治疗。”
单论这个说法，算不得错，而且确实来源于指南。但我们可以“挑刺”地问一句：这类患者在此之前，没有别的辅助治疗方式，或者没有辅助免疫治疗方式吗？
答案是否定的。
指南完整的推荐内容如下：
- 未接受过顺铂新辅助化疗且pT3、pT4a或pN+的肌层浸润性膀胱癌患者，首选讨论继续采用以顺铂为基础的化疗方案作为辅助治疗；若不采用，可考虑使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进行辅助治疗；
- 接受过顺铂新辅助化疗且ypT2-ypT4a或ypN+的肌层浸润性膀胱癌患者，首选纳武利尤单抗辅助治疗；若不选择，可考虑帕博利珠单抗；
- 或者也可以考虑辅助放疗。
上下结合，才是指南最新的完整推荐内容。而且，完整内容中并没有更优先推荐采用阿替利珠单抗，或者推荐患者积极接受MRD检测的意思。
另外还有一个值得品味的地方：指南认可了“一年内MRD阳性”患者应接受阿替利珠单抗治疗，那MRD阴性的患者呢？是不用治疗，还是要接受其他辅助治疗？这一点并未在指南中明确说明。个人观点应理解为：至少不应完全放弃治疗。
这个问题，某种程度上触及了MRD从“监测指标”到“决策指导”这一角色转变的核心。MRD若想蜕变为这样的临床刚需，还需要提供更多的答案。
我们可以将临床应用情景简单概括为四种：临床低危+MRD阳性、临床低危+MRD阴性、临床高危+MRD阴性，以及临床高危+MRD阳性。Signatera®目前在指南中解决的，就是“临床高危+MRD阳性”这个区间内患者的治疗问题，但没能给出另外三个区间的解决方案——或者说，指南的专家不认为它提供了答案。
此时，我们就该回到问题的源头，看看IMvigor001研究到底是怎么做的。
IMvigor001研究主要纳入(y)pT2–4aN0M0或(y)pT0–4aN+M0的肌层浸润性膀胱癌患者，无论是否接受过术后辅助治疗，皆符合要求。入组后，患者每6周做一次MRD检测，持续9个月，术后满一年时再做最后一次检测[1]。
在整个检测周期内发现MRD阳性的患者，被划归为ctDNA阳性组；而整个检测周期内从未出现MRD阳性的患者，被划为ctDNA阴性组。ctDNA阳性组患者按2:1随机分入阿替利珠单抗组与安慰剂组，而ctDNA阴性组全程不接受治疗，仅保持随访。
研究结果表明，阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著长于安慰剂组（9.9个月 vs 4.8个月），阿替利珠单抗组的中位总生存期（OS）同样显著长于安慰剂组（32.8个月 vs 21.1个月）。
IMvigor001研究如此显著的差异，确实验证了Signatera®能为“临床高危+MRD阳性”人群提供治疗决策依据。但MRD阴性的人群呢？
遗憾的是，IMvigor001研究全程未给ctDNA阴性的患者任何治疗，包括后期ctDNA转阳的患者，在其转阳之前同样未接受任何治疗。因此，别说为“临床高危+MRD阴性”患者提供指导了，连“临床低危+MRD阴性”患者也难以从该研究中获得参考。
IMvigor001研究还有一个需要注意的地方：MRD阳性人群与MRD阴性人群相比，其淋巴结阳性比例更高，肿瘤负荷在T3（肿瘤侵及膀胱周围组织）以上的比例也更高。
根据这一特征，我们是否可以推测：分期越靠后的患者，越容易在一年内出现MRD阳性？但我们同样知道，这类患者本身就有更高的复发风险，那是否真的必须依靠MRD来指导决策呢？
想回答这个问题，需要通过多因素分析，才能明确这些临床因素与MRD结果是否具有相关性。可惜IMvigor001研究并未进行这样的分析。
3
MRD转化到实际应用的路上，
还有什么障碍？
开发MRD的公司层出不穷，相关的临床试验也数不胜数，聚焦的领域同样变幻莫测——有术后随访的，有晚期用药监测的；有肺癌的，有肠癌的，乃至其他癌种的。虽然MRD的声音越来越大，但截至目前，除了Signatera®向前迈出一小步外，其他研究中的MRD仍然困在“监测指标”的定位上，尚未被广泛认可作为决策指导工具。
我国吴一龙教授此前的研究提示，I-III期NSCLC术后患者若随访期间发现MRD阳性，则有较高的复发风险，且更易从辅助治疗中获益；澳大利亚的DYNAMIC研究发现，II期结肠癌患者术后若发现MRD阳性，同样有较高的复发风险；类似的发现在乳腺癌、食管癌中也得到了印证。
IMvigor001研究其实也呈现了类似的趋势——MRD阳性组的复发率较阴性组高出不少。今年公布的探索性研究发现，第3、5轮保持MRD阳性的患者，疗效差于第3、5轮期间MRD清除的患者[2]。
有趣的是，无论是阿替利珠单抗组（42/165），还是安慰剂组（12/71），都有在随访期间实现MRD清除的患者。而安慰剂组内清除的患者，其半年DFS率、一年OS率甚至与阿替利珠单抗组相差不大。看起来，MRD的结果对患者预后有一定提示作用，但仔细想想，连安慰剂组都可能出现“莫名清除”，MRD结果的偶然性应该引起注意。
瑞典的DART研究以不可切除III期NSCLC患者为研究对象，统一接受放化疗+度伐利尤单抗治疗，并抽血检测，保持随访[3]。结果表明：放化疗结束后MRD立即转阳的患者（29/82），其预后没有显著差异；治疗中期（开始免疫治疗后）MRD转阳的患者，中位PFS仅为14.7个月，而MRD阴性患者的中位PFS可达46.9个月；治疗结束3个月后MRD仍为阳性的患者，其预后更差。
DART研究的结果与前述可手术患者的研究有所不同，似乎提示非手术治疗方式的起效存在延迟，MRD结果的影响没有那么迅速。然而，我想讨论的是另一个问题。MRD检测的全称是“微小残留病灶监测”，起初是想通过检测血液中有无突变来反证有无病灶残留，后续开展的相关试验似乎也基于这一理论，如术后随访研究。
但DART研究纳入的是不可手术的患者，也就是说患者体内一定存在肿瘤，且病灶要么不小，要么伴有多个淋巴结转移。因此，他们的MRD阴性结果显然不能反推出“体内无瘤”。
或许是发现了这个“BUG”，现在MRD的相关宣传已逐渐转向强调纵向（长期）阴性或阳性与预后的联系，很少再去纠结单次结果的解读了。但这样一来，它就更贴近另一类血液指标——肿瘤标志物（同样也是一个大家族）。
在此顺手补充一个去年空军医科大学的硕士论文[4]。研究人员选取CEA与CA19-9这两个较为经典的肿瘤标志物，对医院收治的胃癌患者术后进行随访，前三年至少每6个月做一次血清肿瘤标志物检查。结果显示，哪怕只有一个指标正常，只要另一个出现上涨，都会极大增加复发风险。这是不是有那么点似曾相识的感觉了？
MRD与肿瘤标志物还有一个相似之处，那就是都需要定期监测，并非一次检测就完事了。大洋彼岸的肿瘤NGS检测巨头Guardant Health公司第一季度的财报中，就有一部分收入增长是由MRD贡献的，单价600-700美元/次，其优势在于需要反复检测，从而产生长期收益。这还是没拿到FDA注册证的产品。
我们再看Signatera®，第一季度平均售价从1225美元上调至1250美元，2026年全年的目标则是上调至1270美元。国内各家检测所的MRD服务定价不一，单次价格大致维持在3000元人民币上下。
现在摆在我们面前的另一个问题就是——各位打算在这样一个与肿瘤标志物近似的指标上，投入多少真金白银呢？
Natera公司也正遭遇这样的难题：部分临床医师认为定价偏高，不利于实际应用。因此，他们正在积极推动与Cigna（美国知名商业保险公司）的合作，希望让商业保险为他们的MRD服务买单。
图片来源：包图网
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总结
Signatera®的成功，似乎为其他MRD产品点燃了希望之光。在这条产业线向高速公路转变之际，我们更应提高对MRD的理性认识。
它不属于“刚需”——比如肌层浸润性膀胱癌患者，也不是只有“做MRD检测来决定是否接受阿替利珠单抗辅助治疗”这一条路，甚至这还不是首要选择。它更像是一种补充，且是在具备相当经济实力下才能选择的补充。
另外，即便选择MRD检测，同样需要认识到：单次的MRD结果可能不具备确定性的临床含义，短期内的结果甚至可能存在较大的随机性。需要结合长期趋势、病情变化、影像学等其他检查手段，才能做出综合决策。
一切的一切，都应建立在客观认识之上，从自身需要和条件出发。
参考文献
[1]. Powles T, Kann A G, Castellano D, et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer[J]. N Engl J Med, 2025.
[2]. Powles T, Grindheim J, Yilmaz M, et al. Circulating tumor (ct) DNA-guided adjuvant atezolizumab (atezo) in muscle-invasive bladder cancer (MIBC): Exploratory analysis of ctDNA dynamics in the IMvigor011 trial[J]. 2026.
[3]. Horndalsveen H, Haakensen V D, Madebo T, et al. ctDNA based MRD detection in stage III NSCLC treated with chemoradiotherapy and durvalumab[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2026: 103992.
[4]. 热依拉·阿布都肉苏力. 血清肿瘤标志物CEA和CA19-9的动态变化及轨迹拟合与胃癌术后复发风险相关性研究[D]. 中国人民解放军空军军医大学, 2025. DOI:10.27002/d.cnki.gsjyu.2025.000139.
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