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果糖作为一种广泛存在于现代饮食中的单糖，其与癌症的关系一直扑朔迷离。动物实验常显示高果糖饮食促癌，而人群研究却未发现明确关联，。这种矛盾让这一领域充满争议。
今日，《信号转导与靶向治疗》期刊发表的最新论文给出了一个出乎意料的答案。
中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇、仲珊珊等人发现，肝癌患者的肿瘤组织普遍存在一个代谢特征，即在癌症早期阶段，果糖代谢关键酶ALDOB发生显著丢失。在该代谢背景下，果糖不仅不促进肿瘤，反而通过其代谢产物抑制一个名为MPI的关键蛋白，扰乱蛋白质的正常修饰，诱发癌细胞应激死亡。
基于这些结果，研究者发现小分子化合物Ebselen能模拟果糖的抗癌效应，在多种肝癌模型中表现出良好疗效。
研究者首先分析了TCGA数据库及42对肝癌患者组织样本，发现与正常肝组织相比，肿瘤组织中的果糖代谢关键酶均显著下调，包括转运蛋白GLUT2、磷酸化酶KHK以及裂解酶ALDOB。其中，ALDOB的下调不仅幅度最大，而且发生得最早，在癌症最早期就已开始。
ALDOB的主要功能，是将果糖-1-磷酸（F1P）裂解为甘油醛和磷酸二羟丙酮（DHAP），从而使果糖进入糖酵解或糖异生途径进行后续代谢。当ALDOB缺失或功能受损时，F1P无法被正常分解。
也就是说，肝癌细胞虽然保留了摄取和磷酸化果糖的能力（GLUT2/KHK尚存），但分解F1P 的能力却严重受损，就像一个“只进不出”的果糖代谢堰塞湖。
为模拟这一临床特征，研究团队构建肝脏特异性Aldob敲除小鼠肝癌模型，给予10%果糖饮水干预。结果显示，缺失ALDOB的小鼠肝脏肿瘤几乎完全被抑制，肿瘤数量从数十个降至近乎为零；而正常小鼠不受影响。代谢物检测发现，敲除小鼠肿瘤内F1P大量堆积，且F1P水平与肿瘤数量呈显著负相关。用KHK抑制剂减少F1P生成，则果糖的抑癌效应消失，证实F1P是核心效应分子。
机制探索方面，转录组学显示，F1P积累后，内质网应激和未折叠蛋白反应相关基因显著上调。
进一步研究表明，F1P直接结合并抑制磷酸甘露糖异构酶（MPI），该酶负责将葡萄糖来源的果糖-6-磷酸转化为甘露糖-6-磷酸，后者是蛋白质N-糖基化的关键原料。MPI受抑后，蛋白质N-糖基化“断粮”，导致大量未折叠蛋白堆积，引发严重的内质网应激和细胞凋亡。
如果绕过MPI，直接提供N-糖基化的原料甘露糖，可完全逆转果糖的抑癌效应，且不会降低F1P水平，证明MPI是该通路的关键靶点。
基于这一机制，研究者对约2000种FDA已批准或临床在研药物进行了虚拟筛选，确定小分子化合物Ebselen是强效MPI抑制剂。
体外实验显示，Ebselen能复现F1P的效应，即阻断N-糖基化、诱发内质网应激和凋亡。在多种肝癌小鼠模型中，Ebselen口服给药显著抑制肿瘤生长，且补充甘露糖可逆转其效果，证实作用靶向性。Ebselen还与肝癌一线药物索拉非尼显示出协同效应。
这项研究颠覆了“果糖普遍促癌”的简单观点，揭示了一个由ALDOB表达状态决定的代谢“开关”。在ALDOB缺失的肝癌中，果糖代谢产物F1P通过靶向抑制MPI，扰乱蛋白质N-糖基化稳态，诱发不可逆的内质网应激和凋亡。
这为肝癌治疗提供了两个层面的启示：一是对ALDOB低表达的患者，果糖可能并非“敌人”；二是MPI成为一个全新的治疗靶点。
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参考资料：
[1]Wang, Y., Zhang, X., Wang, N. et al. Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis. Sig Transduct Target Ther 11, 195 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4
本文作者丨张艾迪
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