专家点评Cell | 阿尔茨海默症的新疗法，靶向胆囊收缩素受体Gq通路的偏好性小分子|介导|免疫性疾病|内源性|受体|收缩素|神经元|胆囊|蛋白|阿兹海默症|阿尔茨海默症

点评 |张云武（厦门大学）、王志昊（武汉大学）

阿尔茨海默病（AD）是一种以记忆衰退和认知障碍为特征的神经退行性疾病，AD的全球发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。随着认知和记忆功能的逐步恶化，AD患者会逐渐丧失自理能力。传统的AD药物如胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂（如：美金刚）能够部分改善患者的认知功能【1-4】，但无法阻止或者延缓AD病情的进展。而靶向清除Aβ斑块的单克隆抗体目前存在一定的临床副作用，如脑水肿等，且治疗效果往往并不理想【5】。因此，迫切需要新的治疗手段。

在神经元突触活动中，神经肽类物质扮演者重要角色，广泛分布于中枢和外周神经系统，参与神经信号传递、突触可塑性及神经内分泌调节，同时具有神经营养和神经保护作用【6】。胆囊收缩素（CCK）作为大脑中含量最丰富的神经肽之一，在神经传递和高级脑功能调控中发挥关键作用，包括情绪调节、学习记忆形成以及焦虑与恐惧反应等【7-11】。CCK信号通路的核心作用进一步体现在其与B型胆囊收缩素受体（CCKBR）的特异性结合。该相互作用不仅是长时程增强（LTP）的必要条件，更对学习记忆的关键形式具有决定性影响【12,13】。然而，大脑中存在多种CCK亚型，能够激活多重G蛋白信号通路，其中硫酸化CCK8（CCK8s）因其丰度最高而被视为最重要的内源性配体【11】。前期联合研究团队的贺菊芳教授团队研究揭示外源性CCK8s能够显著改善老年大鼠的空间学习记忆能力，这提示通过调控CCK信号通路有治疗AD的潜力。因为AD是目前全球老龄化社会中重大健康问题，因此靶向CCKBR是否能开发治疗AD的药物亟需探索。

2025年11月20日，北京大学孙金鹏教授与香港城市大学贺菊芳教授，北京大学张勇教授，铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授，北京宣武医院唐毅主任通力合作在Cell上发表了研究论文：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment。该研究团队从临床提出问题，通过临床样品检测与动物模型相结合的方法阐释了CCKBR下游不同G蛋白信号通路在AD进程中的功能，并通过解析内源性激动剂CCK8s激活CCKBR不同G蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子机制，揭示了CCKBR信号偏向性的分子生物学基础，并依此成功设计出具有治疗潜力的Gq偏向性激动剂3r1，通过动物模型与转录组阐明3r1可通过CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10信号轴抑制神经/突触损伤，清除Aβ沉积，为阿尔茨海默病（AD）的精准治疗提供了新策略。

内嗅皮层是阿尔茨海默病（AD）最早出现病理改变的脑区之一，表现为神经原纤维缠结的渐进性积累、明显萎缩和神经元丢失。研究团队首先发现，5×FAD小鼠脑内胆囊收缩素（CCK）信号通路受损，尤其是内嗅皮层（EC）区域的CCK表达显著下降，而CCKBR受体表达上调。

研究团队同时收集了78例不同认知能力分期的AD患者的脑脊液样本，发现重度痴呆患者的脑脊液多肽成分对CCKBR的Gq信号激活能力显著低于轻度痴呆患者，对Gi信号的激活能力高于轻度痴呆患者。说明CCKBR的Gq信号活力随着AD病程的加重而逐渐减弱，而Gi信号活力则相反。

研究团队同时检测了不同形式的CCK对CCKBR的下游信号通路激活情况。结果显示，CCK8s，CCK8、Gastrin-17均激活CCKBR的下游Gs、Gi和Gq三条通路，而CCK4只激活Gi和Gq通路，不激活Gs通路。利用Gnαsfl/fl、Gnαqfl/fl小鼠和构建的Cckbr-Cre腺相关病毒，阻断Gs和Gq通路后，显著削弱了CCK8s对原代神经元细胞活力的恢复作用，而阻断Gi通路后对神经元细胞活力没有显著改善。这表明CCK8s诱导的CCKBR下游Gs或Gq信号通路的激活介导神经保护作用，而Gi通路不介导这一过程，提示CCKBR下游Gs或Gq信号通路参与调控神经元损伤修复。临床样本分析进一步显示，AD严重程度与脑脊液中CCK8s水平下降及CCK4水平升高相关，提示CCKBR信号失衡可能参与AD的病理进程；以上结果共同提示CCKBR下游Gq信号通路在AD的病程中发挥正向调控作用，靶向CCKBR-Gq信号轴可能为AD提供新的治疗策略。

接着，研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白（Gs/Gq/Gi）的冷冻电镜结构，发现CCK8s在受体口袋中通过与不同区域的残基相互作用引导特异性G蛋白偶联，顶部中部和底部分别主要引导受体的Gs，Gq，Gi信号传导；

基于此，研究团队先后开发了Gi偏向性的多肽激动剂 Lyz-866，小分子激动剂z-44以及Gq偏向性激动剂3r1，其中z-44完全丧失Gq/Gs活性，保留Gi信号，成为后续研究CCKBR-Gi信号功能提供了很好的工具，而3r1通过在Lyz-866的基础上通过DL-正亮氨酸替换甲硫氨酸显著提升了其激活CCKBR-Gq信号的能力，更重要的是，相较于内源性配体CCK8s，设计开发的Lyz-866， z-44以及3r1具备良好的血脑屏障穿透性和更长的半衰期。

在5×FAD小鼠模型中，通过Morris水迷宫和新物体识别实验，研究团队发现Gq偏好性CCKBR激动剂3r1治疗后显著改善小鼠的空间学习与记忆能力，并促进海马长时程增强（LTP），减少Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化。这一发现提示，靶向CCKBR的Gq偏好性激动剂3r1在改善AD相关认知缺陷方面具有明确的治疗效果。

为阐明3r1改善认知记忆功能的分子机制，研究团队通过转录组学分析结合体外功能验证，筛选出磷脂酶Cβ4（PLCB4）是3r1激活CCKBR-Gq信号通路后的一个关键下游调控分子。从Aβ代谢通路水平分析，3r1能特异性地上调α-分泌酶ADAM10的基因和蛋白表达，并增加其产物sAPP的水平，从而将淀粉样前体蛋白（APP）的加工导向非淀粉样蛋白生成途径。在原代神经元细胞中，3r1通过激活CCKBR的Gq通路诱导PLCB4/ADAM10表达上调，从而发挥神经保护作用。这些结果共同确定了ADAM10与PLCB4是3r1发挥神经保护作用的关键下游分子。

研究团队进一步阐明了PLCB4与ADAM10之间的调控关系，发现3r1对ADAM10的上调作用依赖于Gq信号和PLCB4的激活，揭示了一条全新的CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号轴，阐明了3r1通过激活此通路，协同促进非淀粉样蛋白途径的APP加工、实现神经保护的分子机制。

综上，该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的潜力。所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有更好的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了新方向。

北京大学医学部基础医学院博士后王佳乐、沙雪莹博士，香港城市大学博士邵玥，山东大学基础医学院博士生张自豪，暨南大学黄深明教授，北京大学基础医学院林慧研究员以及香港中文大学（深圳）博士甘师仪为本文的共同第一作者。北京大学孙金鹏教授，香港城市大学贺菊芳教授，北京大学张勇教授，铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授和北京宣武医院唐毅教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3

专家点评

张云武（教授，厦门大学神经科学研究所执行所长，国家杰出青年科学基金获得者，长期从事阿尔茨海默病和自闭症等神经疾病的分子机制研究）

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其发病率随人口老龄化持续攀升，现有治疗手段虽能暂缓症状，却无法逆转疾病进程，因此开发新型疗法迫在眉睫。近期，北京大学孙金鹏教授与香港城市大学贺菊芳教授和北京大学张勇教授等团队通过多学科合作在Cell上发表研究成果，首次揭示了胆囊收缩素B型受体（CCKBR）在AD病理中的关键作用，并实现了信号通路精准调控，为AD治疗带来了突破性进展。该研究从临床样本分析入手，发现AD患者脑脊液中CCK信号失衡与病程严重度相关：重度痴呆患者CCKBR的Gq信号激活能力显著降低，而Gi信号活性反而升高，提示CCKBR下游信号偏移可能是AD恶化的驱动因素之一。研究团队进一步通过动物模型验证，阐明内嗅皮层CCK表达下降与CCKBR受体上调共同加剧神经元损伤，而外源性CCK8s可通过激活Gs或Gq通路发挥神经保护作用，但Gi通路并未参与这一过程，这为靶向Gq通路提供了理论依据。

该研究成功揭示了配体与受体相互作用引导特异性G蛋白偶联的分子机制，这一发现为设计偏向性激动剂奠定了基础。团队开发出的Gq偏向性激动剂3r1在5xFAD小鼠模型中有效改善了小鼠的空间学习记忆能力，促进海马长时程增强（LTP），并通过激活CCKBR-Gq-PLCβ4-ADAM10轴抑制Aβ生成和Tau蛋白磷酸化，从分子到行为层面验证了其治疗潜力。这一成果不仅填补了CCKBR靶向AD药物的空白，更展示了偏向性药物设计的精准治疗优势，相较于传统广谱激动剂，3r1通过选择性激活有益通路避免了Gi信号可能带来的负面效应，为复杂疾病提供了新策略。

多学科协作是本研究成功的关键，孙金鹏教授团队在GPCR信号转导领域的积累、贺菊芳教授团队在神经药理学方面的专长、张勇教授团队在突触可塑性和AD致病机理方向的研究，共同推动了从机制发现到药物开发的完整链条。总体而言，这项研究不仅深化了对神经肽调控认知功能的理解，也为AD的病理干预提供了可操作的靶点，标志着GPCR靶向治疗在神经退行性疾病领域迈出了重要一步。未来，需进一步探索CCKBR信号在AD不同亚型中的异质性，并评估3r1在长期治疗中的安全性及与其他疗法的协同效应。

专家点评

王志昊（武汉大学人民医院神经内科教授）

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的类型，65岁以上老年人AD的患病率约为5%，而85岁以上人群患病率高达20%～30%。目前缺少能够有效延缓AD进展的治疗措施。近年来，靶向内源性神经调节系统的研究为AD治疗策略提供了新的方向。内源性神经调节系统利用神经肽调控生理活动，胆囊收缩素（CCK）是脑中广泛存在的神经肽之一。CCK与胆囊收缩素B受体（CCKBR）结合，激活多种G蛋白信号通路，调控学习记忆能力，提示CCKBR可能是治疗AD的潜在靶点。目前CCKBR激动剂BC 197和BC 264已应用于医学研究，但这些激动剂激活G蛋白信号通路的偏向性不明，导致诱发焦虑等不良反应，以上因素限制了其临床转化与应用前景。因此，需要深入理解CCKBR在AD中的偏向性信号机制，并据此开发高效穿透血脑屏障、兼具高偏向性与良好安全性的CCKBR靶向药物。

北京大学孙金鹏教授团队长期聚焦于膜受体感知微环境调控生理功能的机制研究，在国际G蛋白偶联受体研究领域处于领先地位。近日，孙金鹏教授团队携手香港城市大学贺菊芳教授，北京大学张勇教授、铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授及北京宣武医院唐毅教授，阐明了CCKBR下游不同G蛋白信号通路在AD发病中的差异性作用，并据此研发出具有AD治疗潜力的G蛋白信号通路偏向性激动剂：该团队通过对AD患者脑脊液进行大规模样本分析，揭示了CCKBR介导的Gq信号活性与认知功能呈正相关，为激活CCKBR-Gq通路治疗AD提供了关键临床证据；通过冷冻电镜解释了CCKBR的偏向性信号的结构生物学机制；进一步成功开发Gq偏向性小分子激动剂3r1，3r1具有良好的血脑屏障穿透性，能显著改善AD小鼠认知功能；机制研究提示3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号发挥神经保护作用。

该突破性研究成果在“临床-分子机制-药物”水平上明确了CCKBR在AD中的偏向性信号机制，开发了特异性靶向CCKBR-Gq并能高效穿透血脑屏障的小分子激动剂，并阐述其作用机理。此项前沿性工作不仅确立了CCKBR-Gq通路作为AD治疗新靶点的转化价值，也为开发下一代受体偏向性药物提供了研究范式，具有很高的学术价值和应用价值。后续如能推动Gq偏向性激动剂3r1的临床研究，并深入探究CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号轴在AD不同发病阶段中的作用，将有望加速这一原创发现向临床治疗的转化，为攻克AD这一重大脑疾病提供全新视角。

制版人：十一

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